Captor reports
Ligazy ubikwityny E3: Nowy rodzaj farmakologii

 

11.08.2025

Wyobraź sobie, że w każdej naszej komórce działa skomplikowany system recyklingu. Niektóre białka, które są już zużyte, uszkodzone lub po prostu zbędne, muszą zostać usunięte, aby komórka mogła prawidłowo funkcjonować. W tym procesie kluczową rolę odgrywają ligazy ubikwityny E3. To swoiste "znaczniki", które przyczepiają małe białko zwane ubikwityną do białek przeznaczonych do degradacji. Takie "oznaczone" białka są następnie rozpoznawane i niszczone przez komórkowe "śmieciarki" – proteasomy.

Gdzie występują ligazy E3?

Ligazy E3 są wszechobecne i występują praktycznie we wszystkich komórkach naszego organizmu. Istnieją ich setki, a każda z nich ma swoją specyficzną rolę, rozpoznając i oznaczając do zniszczenia różne białka. Ta precyzja i różnorodność, a także mechanizm działania ligaz E3, polegający na tworzeniu specyficznych wiązań ubikwityny z białkami docelowymi, sprawiają, że są one niezwykle atrakcyjnym celem dla naukowców poszukujących nowych terapii.

Ligazy E3 stanowią również istotny obiekt badań w nowoczesnej biotechnologii, zwłaszcza w kontekście inżynierii genetycznej oraz terapii genowych, gdzie ich działanie i mechanizmy są wykorzystywane do opracowywania innowacyjnych rozwiązań terapeutycznych.

Szacuje się, że ok. 600 znanych ligaz E3 odpowiada za usuwanie ok. 15-20 tys. białek w komórce, poprzez wytwarzanie i tworzenie wiązań ubikwityny z białkami, co umożliwia ich selektywną degradację.

CRBN i VHL: Biotechnologiczni pionierzy Celowanej Degradacji Białek

W świecie medycyny, dwie ligazy ubikwityny E3 stały się szczególnie sławne: Cereblon (CRBN) i Von Hippel-Lindau (VHL). Są to białka, które naturalnie wiążą się z innymi białkami i kierują je do degradacji. Niektóre leki działają poprzez wpływ na strukturę DNA komórek nowotworowych, co prowadzi do degradacji białek związanych z DNA i zaburza funkcjonowanie komórek nowotworowych.

Jak wykorzystujemy je w medycynie? Tutaj wkracza technologia celowanej degradacji białek. Zamiast blokować aktywność szkodliwych białek (jak to robi większość tradycyjnych leków), możemy je po prostu… usunąć! Odbywa się to za pomocą specjalnych cząsteczek chemicznych, które działają jak “dwustronne kleje”: z jednej strony wiążą się z ligazą E3 (np. CRBN lub VHL), a z drugiej strony z białkiem, które chcemy zniszczyć (np. białkiem nowotworowym). W ten sposób tworzą mostek, który zbliża białko docelowe do ligazy E3, co prowadzi do jego ubikwitynacji i degradacji.

Przykłady leków wykorzystujących ligazy E3:

• Revlimid (lenalidomid) i Pomalyst (pomalidomid) to leki, które wykorzystują ligazę CRBN do degradacji białek. Są one już szeroko stosowane w leczeniu szpiczaka mnogiego, rodzaju raka krwi, a także odgrywają istotną rolę w leczeniu innych nowotworów. Ich zastosowanie w leczeniu przyczyniło się do znacznego wydłużenia życia pacjentów chorych na szpiczaka mnogiego z ok. 10 miesięcy do ok. 10 lat.

• W badaniach klinicznych jest wiele nowych leków działających na tej zasadzie. Przykładem jest degrader BTK firmy BeOne/Beigene, który znajduje się w III fazie badań klinicznych. Celem jest degradacja białka BTK, kluczowego w rozwoju niektórych nowotworów krwi. Ten kandydat na lek pokonuje wiele z nabytych mutacyjnych typów oporności lekowej. W ostatnich badaniach klinicznych testuje się także nowe leki w leczeniu raka piersi, szczególnie w skojarzeniu z innymi terapiami, co może poprawić skuteczność leczenia pacjentek z rakiem piersi.

• Inne obiecujące związki to tzw. kleje molekularne firmy BMS, takie jak Golcadomide, Mezigdomide i Iberdomide. Działają one na podobnej zasadzie, rekrutując białka do degradacji za pośrednictwem ligazy CRBN, i są badane w różnych typach nowotworów.

• ARV-766 to kolejny przykład leku będącego w trzeciej fazie badań klinicznych, który celuje w degradację receptora androgenowego w leczeniu raka prostaty, również wykorzystując mechanizm ligaz E3 (cereblon) i również pokonując nabytą lekooporność nowotworów.

Warto pamiętać, że leki te mogą powodować działania niepożądane, w tym wyd objawy, takie jak utrata włosów, zmiany skórne czy nudności, dlatego ważne jest monitorowanie i informowanie o wszelkich efektach ubocznych podczas leczenia.

Dlaczego potrzebujemy nowych ligaz E3 w leczenia farmakologii?

Chociaż CRBN i VHL okazały się rewolucyjne, to ich dominacja w projektowaniu leków stwarza pewne wyzwania, które naukowcy starają się przezwyciężyć, poszukując nowych ligaz E3:

• Problemy z toksycznością starych leków: Wiele tradycyjnych leków, np. inhibitory kinaz stosowane w onkologii, mogą powodować poważne skutki uboczne, takie jak uszkodzenie serca (kardiotoksyczność). Wyobraź sobie, że moglibyśmy zaprojektować degrader, który wykorzystuje ligazę E3 obecną tylko w komórkach nowotworowych, a nie w sercu. To pozwoliłoby ominąć toksyczność i sprawiłoby, że terapia byłaby znacznie bezpieczniejsza. Dodatkowo, wytwarzanie nowych substancji aktywnych, które są bardziej selektywne, może znacząco poprawić bezpieczeństwo terapii.

• Ograniczenia w tworzeniu terapii skojarzonych: Większość obecnie badanych i stosowanych degraderów opiera się na ligazie CRBN. To problem, ponieważ bardzo ciężko jest łączyć dwa degradery opartę o tę samą ligazę w jednej terapii. W terapii przeciwnowotworowej przeważnie stosuje się kombinacje leków, aby zwiększyć skuteczność i zapobiec rozwojowi oporności. Dostęp do degraderów wykorzystujących różne ligazy E3 otworzyłby drogę do tworzenia nowych terapii w skojarzeniu z innymi lekami, co umożliwiłoby bardziej efektywne terapie skojarzone.

• Oporność nowotworów: Nowotwory potrafią ewoluować i nabywać oporność na leki, w tym na degradery oparte na CRBN. Jeśli komórki nowotworowe zmieniają ligazę CRBN w taki sposób, że degrader nie może się do niej prawidłowo przyłączyć, lek przestaje działać. Nowe ligazy E3 dają nadzieję na przezwyciężenie nabytej oporności nowotworów, oferując alternatywne ścieżki degradacji białek. Badania nad nowymi ligazami obejmują różne typów nowotworów, co zwiększa szansę na skuteczne terapie dla szerszego grona pacjentów.

Co mogą zaoferować nowe ligazy E3 w leczeniu różnych typów nowotworów? 

Firmy takie jak Captor aktywnie poszukują i badają nowe ligazy E3, które mogą przynieść szereg korzyści:

• Degradery z nowymi ligandami: Captor zidentyfikował już ligazy E3 oraz specyficzne dla nich ligandy (cząsteczki wiążące) o właściwościach podobnych do typowych leków. Co więcej naukowcy Captora już opracowali pierwsze degradery oparte na tych nowych ligazach, co świadczy o ich potencjale rozwojowym.

• Zmniejszenie toksyczności hematologicznej: Niektóre obecne terapie degradujące białka mogą wpływać na komórki krwi, prowadząc do toksyczności hematologicznej. Zastosowanie nowych ligaz E3, które nie są aktywne w komórkach krwiotwórczych, mogłoby ograniczyć te niepożądane skutki uboczne, poprawiając komfort i bezpieczeństwo pacjenta. Nowe terapie mogą znacząco poprawić komfort leczenia osób z nowotworami, minimalizując ryzyko powikłań hematologicznych. Jedna z nowych ligaz Captor Therapeutics wykazuje olbrzymi potencjał do rozwijania bezpiecznych terapii ze względu na swoją specyficzną obecność w niektórych tkankach lub jej braku w tkankach, gdzie toksyczność może wystąpić.

• Pokonywanie oporności na CRBN: Jak już wspomniano, nowotwory mogą rozwijać oporność na degradery oparte na CRBN. Odkrycie i wykorzystanie nowych ligaz E3, które nie podlegają tym samym mechanizmom oporności, pozwoli na stworzenie leków skutecznych nawet w przypadku nowotworów, które stały się oporne na dotychczasowe terapie.

W skrócie ligazy ubikwityny E3 to fascynujący i dynamicznie rozwijający się obszar farmakologii oraz biotechnologii. Poszukiwanie i wykorzystanie nowych ligaz E3 obiecuje bezpieczniejsze, skuteczniejsze i bardziej wszechstronne terapie oraz innowacyjne metody leczenia, zwłaszcza w walce z chorobami takimi jak nowotwory, otwierając nowe perspektywy dla osób dotkniętych tymi schorzeniami.