Captor reports

Degradery MCL-1: Na czym polega ich fenomen?
Nowa era w walce z rakiem

Captor Therapeutics S.A.

11.09.2025

W onkologii, gdzie każda nowa innowacja ma ogromne znaczenie, degradery MCL-1 mogą zrewolucjonizować podejście do leczenia. To coś więcej niż tylko nowa klasa leków – to całkowicie nowatorskie podejście, które może zainicjować przełom zwłaszcza w przypadkach terapii antynowotworowych opornych na dostępnych metodach leczenia. W tym przypadku celowana degradacja białek (ang. targeted protein degradation, TPD) może zrewolucjonizować leczenie chorób nowotworowych przez eliminację MCL-1.  

Dlaczego klasyczne leki - inhibitory MCL-1 zawodzą?

Białko MCL-1 (Myeloid cell leukemia sequence 1) pełni kluczową rolę regulatora przeżycia komórek, chroniąc je przed apoptozą, czyli zaprogramowaną śmiercią komórkową. W przypadku niektórych nowotworów, gdzie produkcja MCL-1 jest nadmierna, jego działanie sprzyja niekontrolowanemu wzrostowi komórek nowotworowych. Wysoki poziom MCL-1 jest szczególnie widoczny w przebiegu ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukemia, AML), gdzie koreluje z rozwojem lekooporności na stosowane dotychczas terapie, takie jak leczenie wenetoklaksem.

MCL-1 jest doskonale poznanym i niezwykle interesującym celem terapeutycznym ze względu na jego kluczową rolę w przeżywalności komórek nowotworowych. Z tego powodu wiele czołowych firm farmaceutycznych, takich jak Amgen, AstraZeneca czy Novartis, dostrzegło potencjał w badaniach nad MCL-1 rozwijając inhibitory – małe cząsteczki blokujące jego działanie. Niektóre z tych związków, jak AMG 397 czy AZD5991, osiągnęły fazę badań klinicznych. Niestety, ze względu na niepożądane efekty uboczne dalsze badania nad tymi lekami zostały wstrzymane. Poważne trudności związane z dotychczasowymi badaniami nad terapeutykami celujących w białko MCL-1 wynikają z samej strategii, która skupia się jedynie na zahamowaniu aktywności białka wciąż występującego w komórce w nadmiernych ilościach.

• Nadmiar MCL-1 i jego akumulacja prowadziły do kardiotoksyczności, co w badaniach klinicznych objawiało się podwyższonym poziomem troponin – markerów wskazujących na uszkodzenia serca. Zaburzenia procesów metabolicznych związanych z nadmiarem MCL-1 prowadziły do nekrozy kardiomiocytów - komórek serca.
• Akumulacja nieaktywnego MCL-1 wpływa również negatywnie na efekt terapeutyczny. Ze względu na pozytywną pętlę sprzężenia zwrotnego, powstałą w wyniku nagromadzenia MCL-1, konieczne staje się stosowanie coraz wyższych dawek leku, by utrzymać oczekiwany efekt farmakologiczny.
• Dodatkowo, MCL-1 posiada złożoną rolę biologiczną, należy do większej rodziny białek BCL-2. Komórki nowotworowe są w stanie rozwijać mechanizmy kompensacyjne poprzez aktywację innych białek z tej rodziny, aby uniknąć apoptozy po zablokowaniu funkcji MCL-1. Aktywacja tych mechanizmów pozwala komórkom nowotworowym przetrwać mimo terapii.

Na drodze rozwoju terapii celujących w MCL-1 stoi wiele wyzwań. Rozwiązaniem dla opisanych trudności jest znalezienie alternatywnego, dopasowanego podejścia do natury celu. Podejście opierające się na celowanej degradacji białek umożliwia całkowite usunięcie białka docelowego, w przeciwieństwie do klasycznych inhibitorów, które blokują jego aktywność i funkcję.

Degradery MCL-1: precyzyjne narzędzie eliminacji w terapii celowanej opracowane przez Captor Therapeutics

Zamiast blokować, nowa klasa leków jakimi są degradery – celuje w eliminację białek.

Jest to przykład celowanej degradacji białek wykorzystującej endogenny system degradacji do skutecznego usuwania obranych celów. Degradery MCL-1 opracowane przez Captor Therapeutics to dwufunkcyjne cząsteczki, które niczym “magnes” przyciągają białko MCL-1 do maszynerii komórkowej odpowiedzialnej za jego usunięcie – degradację opartą o układ ubikwityna-proteasom. Dzięki temu, poziom MCL-1 w komórkach jest aktywnie obniżany, a nie tylko blokowany, co stanowi bardziej efektywne podejście, oparte na precyzyjnej eliminacji celu terapeutycznego.

Opracowane degradery MCL-1 wykazują wysoką skuteczność

W przeprowadzonych badaniach na małpach, już po jednej dawce dochodziło do trwałej degradacji MCL-1 w komórkach krwi, a obniżony poziom białka utrzymywał się przez co najmniej 36 godzin. Co istotne, degradery MCL-1 nie powodowały kardiotoksyczności, w przeciwieństwie do inhibitorów. To podejście otwiera drogę do bezpieczniejszego i bardziej efektywnego leczenia.

Degradery MCL-1 posiadają również obiecujący profil bezpieczeństwa i dawkowania. Wyniki badań toksykologicznych nad degraderami MCL-1 potwierdzają znacznie mniejszą kardiotoksyczność w porównaniu do tradycyjnych inhibitorów, przy jednoczesnym silnym działaniu cytotoksycznym eliminującym komórki nowotworowe, bez wpływu na zdrowe komórki serca. Niski poziom troponiny-I u małp po podaniu degradera stanowi mocny dowód na bezpieczeństwo układu sercowo-naczyniowego. Dodatkowo, długotrwały efekt farmakodynamiczny – utrzymywanie niskiego poziomu MCL-1 przez ponad 36 godzin – sugeruje, że pacjenci nie będą musieli przyjmować leku codziennie. W przyszłości, w ramach badań klinicznych, dawkowanie może odbywać się raz lub dwa razy w tygodniu, co stanowi istotną zaletę dla pacjentów. Technologia celowanej degradacji białek w tym przypadku otworzyła perspektywę rozwoju nowych leków i nowych terapii, mogących zrewolucjonizować leczenie nowotworów.

Przyszłość terapii onkologicznych czeka na przełom

Możliwości rynkowe dla degraderów MCL-1 są obiecujące. Głównym wskazaniem terapeutycznym są nowotwory krwi, w szczególności ostra białaczka szpikowa (AML). Jednak zastosowanie degraderów MCL-1 ma znacznie szerszy zakres i może obejmować terapię guzów litych, takich jak niedrobnokomórkowy rak płuc (ang. non-small cell lung cancer, NSCLC) oraz potrójnie ujemny rak piersi (ang. triple-negative breast cancer, TNBC), obecnie stanowiący 10-15% przypadków raka piersi.

Jak wskazują analizy, w ciągu ostatniej dekady liczba badań klinicznych nad nowotworami hematologicznymi wzrosła o 30%, a w samym 2024 roku rozpoczęto ich ponad 450. Guzy lite stanowią aż 79% wszystkich badań onkologicznych rozpoczętych w 2024 roku. Wielkość rynku terapii nowotworów krwi, w tym AML, jest szacowana na 114 miliardów USD w 2030 roku. Natomiast w przypadku terapii guzów litych, obejmujących takie nowotwory jak wymieniony rak płuc czy piersi, ma on osiągnąć wartość 406 miliardów USD do 2035 roku. Szacuje się, że globalny rynek wydatków terapii onkologicznych będzie powiększał się ze skumulowanym rocznym wskaźnikiem wzrostu na poziomie 9.5–12.5% w perspektywie najbliższych 5 lat. Dane te wskazują, że potencjał rozwoju w tym obszarze jest ogromny, a wprowadzenie na rynek degraderów MCL-1 może mieć istotne znaczenie dla dalszego postępu w terapii onkologicznej.

Przestrzeń na wyznaczanie nowych standardów

W obszarze terapii nowotworowych, innowacyjne leki celujące w konkretne mechanizmy molekularne odgrywają kluczową rolę w redefiniowaniu standardów leczenia. Choć istnieją pewne ograniczenia kliniczne i efekty uboczne obecnie stosowanych rozwiązań, wprowadzenie na rynek obecnych terapii wiązało się zarówno z przełomem medycznym, jak i sukcesem finansowym. Venetoclax (Venclexta), stosowany w leczeniu AML, obecnie osiąga roczną sprzedaż na poziomie niemal miliarda USD. W przypadku niedrobnokomórkowego raka płuc, lek Keytruda (Pembrolizumab) od Merck, skierowany przeciw PD-1 (programmed death receptor-1), osiągnął wartość sprzedaży przekraczającą 20 miliardów USD w 2023 roku. Trodelvy (Sacituzumab govitecan) od Gilead stosowany w potrójnie ujemnym raku piersi (TNBC) plasuje się na poziomie 1 miliarda USD. Warto podkreślić, że potrójnie ujemny rak piersi był przez lata podtypem nowotworu, który rokował najgorzej, jednak dzięki postępowi terapeutycznemu sytuacja pacjentek ulega poprawie. Obecność głównych klas związków stosowanych w tych terapiach, takich jak przeciwciała monoklonalne czy inhibitory, ma znaczenie dla skuteczności leczenia, jednak nie jest to ostatnie słowo w rozwoju medycyny w tej dziedzinie.

Pomimo obecnie dostępnych zaawansowanych terapii onkologicznych, rynek wciąż czeka na nowe, bardziej efektywne podejścia, które zminimalizują ryzyko i poprawią wyniki leczenia.

To wszystko pokazuje, że przyszłość należy do innowacyjnych, bezpiecznych i celowanych terapii. Degradery MCL-1 ze swoim unikalnym mechanizmem działania i obiecującym profilem, będąc pierwszymi w klasie, mają realną szansę stać się przełomem w onkologii.