Pipeline

Opis projektu GSPT1, NEK7, SALL4

GSPT-1 (ang. G1 to S phase transition 1 protein ) jest czynnikiem terminacji translacji kluczowym dla uwalniania powstających polipeptydów z rybosomów. Adaptacje translacyjne to jedna z głównych składowych rozwoju i progresu choroby nowotworowej, ponieważ niekontrolowana i ciągła profileracja wysoko złośliwych nowotworów wymaga wysoko wydajnej syntezy białka. Wiele nowotworów, w tym nowotwór wątroby, płuc czy piersi jest wysoko wrażliwych na degradację GSPT1. NEK7 (NIMA-related kinase 7) to enzym z rodziny kinaz serynowo-treoninowych, którego deregulacja prowadzi to zaburzonej produkcji IL-1b. W kontekście choroby nowotworowej, wysoki poziom IL-1b w mikrośrodowisku guza odgrywa znaczącą rolę immunosupresyjną. SALL4 to czynnik transkrypcyjny obecny w macierzystych komórkach nowotworowych (ang. cancer stem cells, CSCs), który reguluje funkcje tychże komórek. Odgrywa tym samym znaczącą rolę w procesie karcynogenezy i progresji HCC. Jego degradacja pozwoliłaby na eliminację CSCs co w rezultacie przyniosłoby długotrwały efekt terapeutyczny.

Cząsteczka rozwinięta przez Captor Therapeutics:

1.    To potrójny degrader degradujący białka GSPT-1, NEK7 i SALL4
2.    Wykazuje wysoką aktywność anty-nowotworową w różnych ksenogenicznych modelach HCC pochodzących zarówno z linii komórkowych (ang. cel line-derived xenograft) jak też od pacjentów (ang. patient-derived xenograft)
3.    Wykazuje silną synergię w kombinacji z everolimusem
4.    Jest prolekiem o zwiększonej specyficzności tkankowej wobec wątroby i płuc
 

Opis projektu NEK7

NEK7 to białko należące do rodziny kinaz białkowych, które pełni funkcję kluczowego regulatora szlaku aktywacji inflamasomu NLRP3. Istnieje coraz więcej dowodów na istotną rolę patologicznej aktywacji wrodzonego układu odpornościowego w patogenezie chorób neurodegeneracyjnych (NDDs), jednakże obecnie dostępne strategie leczenia są ograniczone. Patologiczna rola NEK7 wynika głównie z jego roli strukturalnej, a nie funkcji enzymatycznej, co stanowi znaczne wyzwanie w rozwoju tradycyjnych leków typu inhibitorów kinazowych.

Cząsteczki rozwijane przez Captor:

1. Eliminują wszystkie patologiczne funkcje NEK7 związane z regulacją szlaku NLRP3 poprzez jego kompletną degradację.
2. Wykazują blisko 100% poziom degradacji białka NEK7 w małpach gatunku Macaca fascicularis przez ponad 20 godzin po podaniu doustnym. 
3. Są zdolne do przekraczania bariery krew-mózg. 
4. Mogą znaleźć zastosowanie w terapii NDDs charakteryzujących się w przebiegu neurozapaleniem, takich jak choroba Parkinsona, choroba Alzheimera, Stwardnienie Zanikowe Boczne lub choroba Huntingtona.

Opis projektu NEK7

NEK7 jest białkiem z rodziny kinaz białkowych oraz głównym regulatorem aktywacji inflamasomu NLRP3. Zaburzenia w aktywności szlaku NLRP3 mogą prowadzić do rozwoju / progresji chorób autoimmunologicznych oraz przewlekłych stanów zapalnych. Patologiczna rola NEK7 wynika z jego funkcji strukturalnej a nie enzymatycznej, co istotnie utrudnia rozwój klasycznych leków typu inhibitorów kinazowych.

Cząsteczki rozwijane przez Captor:

1. Eliminują wszystkie patologiczne funkcje NEK7 związane z regulacją szlaku NLRP3 poprzez jego kompletną degradację.
2. Charakteryzują się doskonałymi właściwościami farmakokinetycznymi (PK), zapewniającymi długotrwałą ekspozycję na związek.
3. Wykazują blisko 100% poziom degradacji białka NEK7 w małpach gatunku Macaca fascicularis przez ponad 20 godzin po podaniu doustnym. 
4. Mogą znaleźć zastosowanie w terapii chorób autoimmunologicznych, zaburzeń związanych z chorobami metabolicznymi i otyłością, oraz chorób sercowo-naczyniowych.

Opis projektu MCL-1

MCL-1 jest białkiem z rodziny Bcl-2, które ulega nadmiernej ekspresji w wielu typach nowotworów, m. in. hematologicznych, piersi, płuc, itd. Nadprodukcja MCL-1 wprowadza zaburzenie równowagi między białkami anty- i pro-apoptotycznymi, co stanowi ważny element rozwoju choroby nowotworowej. Ponadto, nierzadko jednym z efektów terapii onkologicznej jest selekcja klonalna komórek w kierunku zwiększonego poziomu MCL-1, a tym samym nabycia oporności na terapie systemowe i celowane, np. przy użyciu inihibitorów MEK, tamoksifenu lub paklitakselu.

Bifunkcjonalne degradery MCL-1 opracowane przez Captor są:

1. aktywne - silnie indukują apoptozę w komórkach nowotworowych poprzez eliminację MCL-1. Degradacja, a nie tylko inhibicja, tego białka powoduje usunięcie zarówno jego funkcji anty-apoptotycznej, jak i związanej z odpowiedzią komórek na uszkodzenia DNA.

2. skuteczne – prowadzą do śmierci komórek nowotworowych wyizolowanych od pacjentów chorych na białaczkę oraz hamują wzrost guzów nowotworowych u myszy.

3. bezpieczne - wykazują niemal całkowitą degradację białka MCL-1 u małp naczelnych, bez wpływu na poziom markerów kardiotoksyczności.

Opis projektu PKCӨ (Otwarty na partnerstwo)

Kinaza białkowa C theta (PKC-θ) należy do rodziny kinaz serynowo-treoninowych i charakteryzuje się selektywną ekspresją w limfocytach T, komórkach NK i mięśniach szkieletowych. Zahamowanie nadmiernej proliferacji i aktywacji limfocytów T jest atrakcyjnym podejściem terapeutycznym w chorobach autoimmunologicznych (m.in. choroba zapalna jelit, łuszczyca, RZS). Degradacja aktywnej formy PKC-θ prowadzi do wygaszenia określonych ścieżek sygnałowych i obniżenia produkcji i sekrecji cytokin prozapalnych. Ponadto, najnowsze wyniki badań wskazują, iż kinaza PKC-θ może także stanowić cel molekularny w nowotworach litych (TNBC, GIST). Wyzwaniem dla dotychczas zaprojektowanych inhibitorów PKC-θ była ich niska selektywność zarówno w obrębie rodziny kinaz PKC (dziewięć białek o podobnej strukturze) jak i pozostałych kinaz białkowych, co prowadziło do licznych, niespecyficznych oddziaływań oraz efektów ubocznych.

Opis projektu Degradery na nowych ligazach E3