Captor reports

Celowana degradacja GSPT1 w modelach przedklinicznych neuroblastomy wysokiego ryzyka

 

Nerwiak zarodkowy pozostaje jednym z najbardziej niszczycielskich nowotworów wieku dziecięcego, odpowiadając za blisko 15% zgonów onkologicznych w tej grupie wiekowej. Neuroblastoma jest nowotwórem wywodzącym się z komórek macierzystych układu współczulnego, przez co jej przebieg może być bardzo różny – od form łagodnych, które potrafią same ustąpić, po agresywne postacie wymagające kompleksowego leczenia.

Najnowsze dane uzyskane przez Captor we współpracy z Uniwersytetem w Lund wskazują na możliwe zastosowanie technologiI celowanej degradacji białek (TPD) w leczeniu nerwiaka zarodkowego z amplifikacją genu MYCN. przyszłość Badań nad degraderami białka GSPT1 może przyczynić się do polepszenia możliwość skutecznego leczenia.

Neuroblastoma i fatum genu MYCN

Neuroblastoma to nowotwór lity najczęściej lokalizujący się w nadnerczach lub zwojach współczulnych. Szczególnie krytycznym wyzwaniem klinicznym jest podgrupa pacjentów z amplifikacją genu MYCN (ang. MYCN-amplified neuroblastoma). Gen ten, występujący w nadmiarowych kopiach u około 20-30% chorych działa jak nadrzędny regulator wzrostu guza, czyniąc nowotwór wybitnie agresywnym i opornym na standardową chemioterapię.

Objawy choroby bywają niespecyficzne. Od zaburzeń połykania, wymiotów i innych symptomów z układu pokarmowego, przez ogólne zaburzenia funkcjonowania dziecka. Z tego względu często bywają mylone z innymi mniej groźnymi schorzeniami. Szybkie wykrycie i wdrożenie skutecznego leczenia mają kluczowe znaczenie na rokowania. W Polsce rozpoznaje się rocznie około 70 nowych przypadków tej choroby, podczas gdy na świecie w ujęciu rocznym zachorowalność sięga ponad 5000 dzieci. Aż jedna czwarta zdiagnozowanych przypadków to pacjenci z amplifikacją MYCN. W tej populacji rokowania są niepewne, a 5-letnie przeżycie często nie przekracza 50%.

Amplifikacja onkogenu MYCN stanowi wyznacznik agresywności neuroblastomy. Gwałtowne powielenie liczby kopii genu przyczynia się do nadprodukcji białka MYCN będącego czynnikiem transkrypcyjnym. Następstwem pojawienia się zwiększonej ilości tego białka jest konstytutywna aktywacja genów napędzających cykl komórkowy. Dodatkowo, MYCN indukuje intensywną glikolizę i syntezę rybosomów, co skutkuje niekontrolowaną proliferacją komórek nowotworowych.

Kluczowym elementem agresywności tego fenotypu jest również supresja mechanizmów apoptozy, co czyni komórki nowotworowe opornymi na cytotoksyczne działanie standardowej chemioterapii.

Intensywna terapia według protokołu COJEC

Białko MYCN ze względu na swoją strukturę uznawane jest za farmakologicznie nieuchwytne, a strategie leczenia neuroblastomy skupiają się na uzyskaniu maksymalnej cytoredukcji w jak najkrótszym czasie. Obecnym standardem opieki u dzieci z neuroblastomą wysokiego ryzyka w Europie jest schemat Rapid COJEC opracowany przez organizację SIOP Europe. Jest to intensywny, wielolekowy protokół chemioterapii obejmujący osiem kursów podawanych w krótkich, 10-dniowych odstępach. W jego skład wchodzą leki cytostatyczne, takie jak cisplatyna, winkrystyna, karboplatyna, etopozyd i cyklofosfamid, które powodują uszkodzenia DNA, uniemożliwiają jego naprawę oraz zatrzymują podziały mitotyczne komórek. Wysoka intensywność dawki w schemacie COJEC ma za zadanie przełamać barierę oporności komórek nowotworowych na śmierć poprzez kumulację uszkodzeń genetycznych, których komórka nie nadąża naprawiać.

Mimo że protokół ten pozwala na osiągnięcie wstępnej odpowiedzi u wielu pacjentów, niesie ze sobą istotne ograniczenia. Intensywność leczenia prowadzi do ciężkich skutków ubocznych, takich jak głęboka mielosupresja, nefrotoksyczność czy ototoksyczność (utrata słuchu). Znaczna część pacjentów nie osiąga pełnej remisji, a choroba często powraca w formie chemoopornej. Ciężkie powikłania infekcyjne często uniemożliwiają kontynuację tak intensywnego schematu leczenia.

U pacjentów, których udaje się wyleczyć dzięki COJEC, cena sukcesu jest często bardzo wysoka. Większość ozdrowieńców spotyka się z poważnymi, późnymi skutkami leczenia, jakimi są problemy ze wzrostem, funkcjonowaniem tarczycy, niepłodnością (szczególnie po cyklofosfamidzie) oraz zwiększeniem ryzyka niewydolności serca w późniejszym wieku. Pod względem samego przebiegu terapii, mimo maksymalnego zwiększenia intensywności dawek w protokole COJEC, wyleczalność w grupie najwyższego ryzyka zatrzymuje się na pewnym poziomie. Dalsze zwiększanie dawek jest niemożliwe ze względu na ryzyko zgonu pacjenta z powodu toksyczności leczenia.

Pomimo uderzania w mechanizmy stojące za nowotworzeniem, protokół COJEC charakteryzuje się niską swoistością wobec tkanek zdrowych. Poszukiwania bardziej precyzyjnych strategii terapeutycznych są z kolei ograniczone niemożnością bezpośredniego celowania w onkogen MYCN. Jednym z możliwych kierunków jest zatem modulowanie pokrewnych mechanizmów komórkowych charakterystycznych dla komórek nowotworowych z wykorzystaniem pośrednich i potencjalnie łagodniejszych interwencji terapeutycznych.

Degradacja białka GSPT1 i jej następstwa

W najnowszym artykule opublikowanym w Journal of Experimental & Clinical Cancer Research przedstawiono wyniki dotyczące potencjału terapeutycznego degraderów białka GSPT1 w leczeniu opornego na chemioterapię nerwiaka zarodkowego z amplifikacją genu MYCN. Białko GSPT1 to czynnik odpowiadający za prawidłowe zakończenie syntezy białek oraz regulację przejścia komórki przez cykl podziałowy. W chorobach nowotworowych rola tego białka staje się krytyczna, ponieważ jego nadmiar pozwala agresywnym komórkom rakowym na niekontrolowane namnażanie się i masową produkcję onkoprotein niezbędnych do ich przetrwania.

Początkowe analizy wykazały, że wysoka ekspresja GSPT1 ściśle koreluje z obecnością amplifikacji MYCN i gorszymi rokowaniami w przebiegu neuroblastomy. Z tego względu bezpośrednie celowanie w GSPT1 i jego degradacja, może być kluczowym aspektem w rozwoju nowych terapii dla pacjentów z neuroblastomą. Obniżenie poziomu GSPT1 indukuje w komórkach nowotworowych stres proteotoksyczny i blokadę syntezy białek, co skutecznie omija problem farmakologicznej niedostępności onkogenu MYCN oraz indukuje śmierć komórek.

Wyniki przedkliniczne degradera CTX-18 i perspektywa kuratywna dla pacjentów z nerwiakiem zarodkowym

Wyniki pracy przestawiają mechanizm i następstwa degradacji białka GSPT1 pod wpływem opracowanych przez Captor Therapeutics cząsteczek klejów molekularnych. Działanie klejów indukuje zbliżenie GSPT1 do białka cereblon, będącego ligazą E3. Utworzenie kompleksu między tymi białkami skutkuje przekierowaniem GSPT1 do proteasomu i usunięciem przez komórkowy system degradacji białek.

Związek CTX-18 wykazał w badaniach przedklinicznych skuteczność, która wykracza poza ramy hamowania wzrostu guza w klasycznych terapiach tej choroby. W modelach ksenograficznych (myszach z przeszczepionymi od dawcy komórkami nowotworowymi) z wyindukowaną chemooporną neuroblastomą CTX-18 doprowadził do pożądanych efektów farmakologicznych. W niskich doustnych dawkach degradera zaobserwowano gwałtowną remisję choroby i całkowity zanik guzów. W przeciwieństwie do chemioterapii COJEC, która spowalnia postęp choroby, zastosowanie CTX-18 pozwoliło na przeżycie zwierząt bez nawrotu przez ponad 150 dni skutkując długotrwałym efektem. CTX-18 celuje w GSPT1, a wtórnym efektem jego degradacji jest drastyczne obniżenie poziomu samego białka MYCN.

W perspektywie czasu wyniki te mogą wskazywać na możliwość opracowania leczenia o charakterze kuratywnym z jednoczesnym ograniczeniem toksyczności, jednak obecnie pozostają one na etapie badań przedklinicznych.

Potencjalne korzyści celowanej degradacji GSPT1

Wprowadzenie technologii celowanej degradacji białek do leczenia nerwiaka zarodkowego otwiera zupełnie nowe perspektywy dla pacjentów. Neuroblastoma, która najczęściej dotyka dzieci i noworodki, stanowi ogromne wyzwanie diagnostyczne i terapeutyczne. Otrzymane wyniki stanowią podwaliny pod nowe podejście terapeutyczne, które może znacząco poprawić jakość życia pacjentów, ograniczając toksyczność standardowego protokołu leczenia i minimalizując ryzyko powikłań.

Chociaż wyniki dotychczasowych badań są bardzo obiecujące, konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań, które potwierdzą skuteczność i bezpieczeństwo zastosowania technologii celowanej degradacji białek w leczeniu neuroblastomy. Możliwy rozwój degradera CTX-18 posiada potencjał do wypełnienia istotnej luki terapeutycznej w obszarze onkologii dziecięcej jako potencjalna terapia typu first-in-class. Pozytywne wyniki przedkliniczne, wspierane rozwijanym przez lata know-how, dostarczają podstaw do kontunuowania rozwoju projektów badawczych z zakresu celowanej degradacji białek.

Omawiane wyniki znajdują się pod linkiem: GSPT1-specific protein degradation is effective in preclinical models of chemoresistant MYCN-amplified neuroblastoma